Paglalarawan

Ang Lenalidomide (CC-5013) ay isang derivative ng Thalidomide at isang oral active immunomodulator. Ang Lenalidomide (CC-5013) ay isang ligand ng ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), at nagiging sanhi ito ng selective ubiquitination at pagkasira ng dalawang lymphoid transcription factor, IKZF1 at IKZF3, ng CRBN-CRL4 ubiquitin ligase. Ang Lenalidomide (CC-5013) ay partikular na pinipigilan ang paglaki ng mga mature na B-cell lymphoma, kabilang ang maramihang myeloma, at hinihimok ang paglabas ng IL-2 mula sa mga T cells.

Background

Ang Lenalidomide (kilala rin bilang CC-5013), isang oral derivative ng thalidomide, ay isang antineoplastic agent na nagpapakita ng aktibidad ng antitumor sa pamamagitan ng iba't ibang mekanismo, kabilang ang pag-activate ng immune system, angiogenesis inhibition, at direktang antineoplastic effect. Ito ay malawakang pinag-aralan para sa paggamot ng maramihang myeloma at myelodysplastic syndrome pati na rin ang mga lymphoproliferative disorder kabilang ang talamak na lymphocytic leukemia (CLL) at non-Hodgkin lymphoma. Ayon sa mga kamakailang pag-aaral, ang Lnalidomide ay nagtataguyod at nagpapanumbalik ng immune system function sa mga pasyente ng CLL sa pamamagitan ng pag-uudyok ng sobrang pagpapahayag ng mga costimulatory molecule sa leukemic lymphocytes upang maibalik ang humoral immunity at produksyon ng immunoglobulins pati na rin ang pagpapabuti ng kakayahan ng T cells at leukemic cells na bumuo ng mga synapses na may T mga lymphocyte.

Sanggunian

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia, and Segundo Gonzalez. Lenalidomide at talamak na lymphocytic leukemia. BioMed Research International 2013.

Sa Vitro

Ang Lenalidomide ay makapangyarihan sa pagpapasigla ng paglaganap ng T cell at IFN-γ at produksyon ng IL-2. Ang Lenalidomide ay ipinakita upang pigilan ang paggawa ng mga pro inflammatory cytokine na TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 at pinapataas ang produksyon ng anti-inflammatory cytokine IL-10 mula sa mga PBMC ng tao. Binabawasan ng Lenalidomide ang paggawa ng IL-6 nang direkta at gayundin sa pamamagitan ng pagpigil sa maraming myeloma (MM) na mga cell at pakikipag-ugnayan ng bone marrow stromal cells (BMSC), na nagpapalaki sa apoptosis ng mga myeloma cells[2]. Ang pakikipag-ugnayan na umaasa sa dosis sa CRBN-DDB1 complex ay sinusunod kasama ang Thalidomide, Lenalidomide at Pomalidomide, na may mga halaga ng IC50 na ~30μM, ~3μM at ~3μM, ayon sa pagkakabanggit, Ang mga pinababang CRBN expression cell na ito (U266-CRBN60 at U266-CRBN75) ay hindi gaanong tumutugon kaysa sa mga cell ng magulang sa mga antiproliferative effect na Lenalidomide sa isang saklaw ng pagtugon sa dosis na 0.01 hanggang 10μM[3]. Lenalidomide, isang thalidomide analog, ay gumaganap bilang molecular glue sa pagitan ng E3 ubiquitin ligase cereblon at CKI ng tao.α ay ipinapakita upang pukawin ang ubiquitination at pagkasira ng kinase na ito, kaya malamang na pumatay ng mga leukemic cells sa pamamagitan ng p53 activation.

Ang toxicity ng Lenalidomide na dosis ay hanggang 15, 22.5, at 45 mg/kg sa pamamagitan ng IV, IP, at PO na mga ruta ng pangangasiwa. Limitado ng solubility sa aming PBS dosing vehicle, ang mga maximum na matamo na Lenalidomide na dosis na ito ay mahusay na pinahihintulutan maliban sa isang pagkamatay ng mouse (ng apat na kabuuang dosed) sa 15 mg/kg IV na dosis. Kapansin-pansin, walang ibang mga nakakalason na sinusunod sa pag-aaral sa mga IV na dosis na 15 mg/kg (n=3) o 10 mg/kg (n=45) o sa anumang iba pang antas ng dosis sa pamamagitan ng mga ruta ng IV, IP, at PO.

Imbakan

Kemikal na istraktura

Kaugnay na Biyolohikal na Data

Kaugnay na Biyolohikal na Data