Ang gamotthalidomideay naalala noong 1960s dahil nagdulot ito ng mapangwasak na mga depekto sa mga bagong silang, ngunit sa parehong oras ay malawak itong ginagamit upang gamutin ang maramihang sclerosis at iba pang mga kanser sa dugo, at maaari, kasama ang mga kemikal na kamag-anak nito, magsulong ng pagkasira ng cellular ng dalawang partikular na protina na miyembro ng isang pamilya ng mga karaniwang protina na "walang gamot" (mga salik ng transkripsyon) na may partikular na pattern ng molekular, ang C2H2 zinc finger motif.

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa internasyonal na journal Science, natuklasan ng mga siyentipiko mula sa MIT Boulder Institute at iba pang mga institusyon na ang thalidomide at mga kaugnay na gamot ay maaaring magbigay ng panimulang punto para sa mga mananaliksik na bumuo ng isang bagong uri ng anti-cancer compound na inaasahang magta-target ng humigit-kumulang 800 transcription factor na may parehong motif. Ang mga salik ng transkripsyon ay nagbubuklod sa DNA at nag-uugnay sa pagpapahayag ng maraming gene, na kadalasang partikular sa mga partikular na uri ng cell o tissue; ang mga protina na ito ay nauugnay sa maraming mga kanser kapag sila ay nagkakamali, ngunit natuklasan ng mga mananaliksik na maaaring mahirap i-target ang mga ito para sa pagbuo ng gamot dahil ang mga kadahilanan ng transkripsyon ay madalas na nakakaligtaan ang mga site kung saan ang mga molekula ng gamot ay direktang nakikipag-ugnayan sa kanila.

Ang Thalidomide at ang mga kemikal nitong kamag-anak na pomalidomide at lenalidomide ay maaaring hindi direktang umatake sa kanilang mga target sa pamamagitan ng pagkuha ng isang protina na tinatawag na cereblon - dalawang transcription factor na nagtataglay ng C2H2 ZF: IKZF1 at IKZF3. Ang Cereblon ay isang partikular na molekula na tinatawag na E3 ubiquitin ligase at maaaring mag-label ng mga partikular na protina para sa pagkasira ng cellular circulatory system. Sa kawalan ng thalidomide at mga kamag-anak nito, hindi pinapansin ng cereblon ang IKZF1 at IKZF3; sa kanilang presensya, itinataguyod nito ang pagkilala sa mga salik ng transkripsyon na ito at ang kanilang pag-label para sa pagproseso.

Isang bagong tungkulin para saitosinaunanggamot

Ang genome ng tao ay may kakayahang mag-encode ng humigit-kumulang 800 transcription factor, tulad ng IKZF1 at IKZF3, na kayang tiisin ang ilang mga mutasyon sa C2H2 ZF motif; ang pagtukoy sa mga partikular na salik na maaaring tumulong sa pagbuo ng gamot ay makakatulong sa mga mananaliksik na matuklasan kung ang iba pang katulad na salik ng transkripsyon ay madaling kapitan ng mga gamot na tulad ng thalidomide. Kung mayroong anumang gamot na tulad ng thalidomide, matutukoy ng mga mananaliksik ang tumpak na mga katangian ng C2H2 ZF na sinusunod ng protein cereblon, na pagkatapos ay na-screen para sa kakayahan ngthalidomide, pomalidomide at lenalidomide upang mapukaw ang pagkasira ng 6,572 partikular na variant ng motif ng C2H2 ZF sa mga cellular na modelo. Sa wakas, natukoy ng mga mananaliksik ang anim na C2H2 ZF na naglalaman ng mga protina na magiging sensitibo sa mga gamot na ito, apat sa mga ito ay hindi dating itinuturing na mga target para sa thalidomide at mga kamag-anak nito.

Ang mga mananaliksik ay nagsagawa ng functional at structural characterization ng IKZF1 at IKZF3 upang mas maunawaan ang mga mekanismo ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga transcription factor, cereblon at kanilang thalidomide. Bukod, nagpatakbo din sila ng 4,661 mutational na mga modelo ng computer upang makita kung ang iba pang mga transcription factor ay maaaring mahulaan na magdaong sa cereblon sa pagkakaroon ng gamot. Ipinahiwatig ng mga mananaliksik na ang angkop na binagong mga gamot na tulad ng thalidomide ay dapat mag-udyok sa cereblon na mag-tag ng mga partikular na isoform ng C2H2 ZF transcription factor upang muling gamitin ito.