Background

Ang Ezetimibe ay isang makapangyarihan at nobelang inhibitor ng pagsipsip ng kolesterol [1].

Ang kolesterol ay isang molekula ng lipid at kinakailangan upang bumuo at mapanatili ang integridad ng istruktura at pagkalikido ng mga lamad.Gayundin, nagsisilbi itong pasimula ng bitamina D, mga acid ng apdo at mga steroid hormone.

Sa magkakaibang mga selulang Caco-2 na incubated na may carotenoid (1 μM), ang ezetimibe (10 mg/L) ay humadlang sa carotenoid transport na may 50% na pagsugpo para sa ɑ-carotene at β-carotene.Gayundin, pinigilan nito ang transportasyon ng β-cryptoxanthin, lycopene at lutein:zeaxanthin(1:1).Kasabay nito, pinipigilan ng ezetimibe ang transportasyon ng kolesterol ng 31%.Binawasan ng Ezetimibe ang pagpapahayag ng mga surface receptor na SR-BI, ATP binding cassette transporter, subfamily A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1 protein (NPC1L1) at retinoid acid receptor (RAR)γ, sterol-regulatory element binding proteins SREBP -1 at SREBP-2, at liver X receptor (LXR)β [3].

Sa apolipoprotein E knockout (apoE-/-) na mga daga, ang ezetimibe (3 mg/kg) ay humadlang sa pagsipsip ng kolesterol ng 90%.Binabawasan ng Ezetimibe ang kolesterol sa plasma, nadagdagan ang mga antas ng HDL, at pinipigilan ang pag-unlad ng atherosclerosis [1].Sa phase III na mga pagsubok sa tao, ang Ezetimibe (10 mg) ay makabuluhang nabawasan ang mga antas ng LDL cholesterol, kabuuang kolesterol at triglycerides at napataas ang antas ng HDL cholesterol [2].

Mga sanggunian:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ang Ezetimibe, isang potent cholesterol absorption inhibitor, ay pumipigil sa pagbuo ng atherosclerosis sa ApoE knockout na mga daga.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Ang pagtuklas ng ezetimibe: isang view mula sa labas ng receptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Sa panahon ng A, Dawson HD, Harrison EH.Ang transportasyon ng carotenoid ay nabawasan at ang pagpapahayag ng mga lipid transporter na SR-BI, NPC1L1, at ABCA1 ay nababawasan sa mga selulang Caco-2 na ginagamot ng ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Paglalarawan

Ang Ezetimibe (SCH 58235) ay isang potent cholesterol absorption inhibitor.Ang Ezetimibe ay isang Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitor, at ito ay isang makapangyarihang Nrf2 activator.

Sa Vitro

Ang Ezetimibe (Eze) ay gumaganap bilang isang makapangyarihang Nrf2 activator nang hindi nagiging sanhi ng cytotoxicity.Pinahuhusay ng Ezetimibe ang transactivation ng Nrf2, tulad ng ipinahayag ng isang luciferase reporter assay.Pinapataas din ng Ezetimibe ang mga target na gen ng Nrf2, kabilang ang GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) at Nqo-1 sa mga selulang Hepa1c1c7 at MEF.Pinapataas ng Ezetimibe ang mga target na gene ng Nrf2 sa mga Nrf2+/+ MEF cells, samantalang ang induction na ito ay ganap na naharang sa Nrf2-/- MEF cells.Kung sama-sama, gumaganap si Ezetimibe bilang isang nobelang Nrf2 inducer sa isang ROS-independent na paraan[1].Ang mga hepatocyte ng tao huh7 ay pretreated na may Ezetimibe (10μM, 1 h) at incubated na may palmitic acid (PA, 0.5 mM, 24 h) upang mapukaw ang hepatic steatosis.Ang paggamot sa Ezetimibe ay makabuluhang pinahina ang mga antas ng PA-increased triglycerides (TG), na naaayon sa aming pag-aaral ng hayop.Ang paggamot sa PA ay nagresulta sa humigit-kumulang 20% ​​na pagbaba sa mRNA expression ng ATG5, ATG6, at ATG7, na nadagdagan ng paggamot sa Ezetimibe.Bilang karagdagan, ang paggamot sa Ezetimibe ay makabuluhang nadagdagan ang pagbawas na dulot ng PA sa kasaganaan ng protina ng LC3 [2].

Hindi nakapag-iisa na nakumpirma ng MCE ang katumpakan ng mga pamamaraang ito.Ang mga ito ay para sa sanggunian lamang.

Ang pangangasiwa ng Ezetimibe (Eze) ay binabawasan ang bigat ng atay ng mga daga na pinapakain ng methionine- at choline-deficient (MCD) na diyeta.Ito ay pare-pareho sa mga kapaki-pakinabang na epekto ng Ezetimibe sa hepatic steatosis.Ang histology ng atay ay nagpapakita ng binibigkas na maraming macrovesicular fat droplet sa mga daga sa MCD diet, ngunit ang paggamot sa Ezetimibe ay kapansin-pansing binabawasan ang bilang at laki ng mga droplet na iyon.Higit pa rito, ang hepatic fibrosis sa mga daga na pinapakain ng MCD diet ay makabuluhang pinahina ng Ezetimibe[1].Ang mga antas ng lipid sa dugo at atay kabilang ang TG, mga libreng fatty acid (FFA), at kabuuang kolesterol (TC) ay makabuluhang nabawasan sa mga daga na ginagamot sa Ezetimibe na OLETF.Bukod dito, ang mga daga ng OLETF ay nagpapakita ng mas mataas na antas ng serum ng glucose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA, at TC kaysa sa mga hayop na LETF, na makabuluhang nabawasan ng Ezetimibe.Sa karagdagan, ang histological analysis ay nagpahiwatig na ang OLETF control rats ay nagpakita ng mas malaking lipid droplets sa mga hepatocytes kaysa sa age-matched LETO controls, na kung saan ay attenuated sa pamamagitan ng pangangasiwa ng Ezetimibe[2].

Imbakan

Kemikal na istraktura